“背叛主人”的正常细胞竟然会支持肿瘤细胞抵抗化疗

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c27a-icmpfwz9272456.jpg癌症研究人员长期以来观察到,在实验室培养的细胞中,能够有效杀死癌细胞的化疗药物剂量在实际患者体内明显恶化。他们推测肿瘤处于肿瘤的环境中。微环境在一定程度上保护肿瘤并保护其免受药物的完全致命影响。

新浪科技讯北京时间8月19日消息,据国外媒体报道,对于癌症患者和医生来说,以下情况很熟悉:一个疗程的化疗似乎能够彻底根除肿瘤,但几个月后,肿瘤再次出现,我不知道为什么,在身体的某些部位,一些癌细胞经过治疗后幸免于难,完全粉碎了愈合的希望。

附近的正常细胞。

存活的肿瘤不会单独逃避化疗,他们也有“支持者”。长期以来,癌症研究人员观察到,在实验室培养的细胞中,能够有效杀死癌细胞的化疗药物的剂量是在患者体内。疗效显然很差。他们推测肿瘤环境肿瘤微环境在一定程度上保护肿瘤,并有助于避免药物的完全致命作用。肿瘤周围的非癌组织也是正常细胞,在这种“背叛”中起着至关重要的作用。

科学家们已经了解到,肿瘤内部和周围的非癌细胞可以物理阻断化疗药物向癌症肿瘤的传递,或者发送化学信号以促使肿瘤细胞存活,或阻止免疫系统发起有效的攻击,以及肿瘤环境他们复杂的生态学有了更好的理解,他们希望开发出更有效,毒性更小的化疗方案,这是癌症治疗的前沿技术。

肿瘤微环境的部分保护作用源于血管系统。几十年来,癌症研究人员一直在想,他们是否可以通过切断肿瘤的血液供应来阻止快速生长的肿瘤细胞获得足够的营养和氧气,最终导致饥饿。死亡的肿瘤,在21世纪初,他们开发了一种药物,阿瓦斯汀(bevacizumab注射液),它阻断了引发血管生长或血管生成的分子信号,但科学家们对阿瓦斯感到困惑。除非患者同时接受化疗,否则Ting不能提高患者的生存率,这意味着Avastin在某种程度上是有帮助的。

这项研究引起了化学工程师Rakesh Jain的兴趣,后者后来成为哈佛医学院和麻省总医院的癌症研究专家。他说:“这是非常有趣的药物,可以阻止血液供应。为什么它会增强化疗效果?患者需要血液供应同时将药物送入肿瘤细胞。”他开始深入研究颠覆传统医学概念。

向化疗和化学治疗药物传递营养和氧气的血管通常是不均匀分布,变形和缠结的血管。因此,肿瘤的某些部位最终远离任何血管,因此很少接受化疗药物。这些领域缺乏。氧气抑制免疫系统,同时,肿瘤远离任何血管,并作为肿瘤细胞转移或扩散到新部位的重要信号。

Jane发现中等剂量的阿瓦斯汀或其他血管生成抑制剂并不能完全抑制肿瘤周围血管的形成,但实际上阿瓦斯汀将血管组织置于正常状态,以便更有效和均匀地进行。接受化疗。

他惊讶地发现,血管血流量增加的患者比血流量减少的患者活得更长,也就是说,正如他和他的同事在2019年描述的《生理学年刊》,血管生成抑制剂和科学家的作用最初的想法完全相反。

第二种方法是物理干扰肿瘤微环境中化学治疗药物的递送。有些肿瘤是胰腺癌,这是一个很好的例子。它吸引许多结缔组织细胞或成纤维细胞进入周围环境,形成疤痕。组织。

当这些细胞挤入肿瘤微环境时,它们会增加该区域的压力,从而破坏血管,从而影响化学治疗药物的输送。 Jane正在尝试各种降低压力的方法,从而改善化疗药物的输送。

他在一项小型实验中获得了有希望的早期实验结果,使用普通抗高血压药物,氯沙坦,并进行临床试验,他说:“这个实验的好处是安全又便宜,每天只需14美分,抗癌药物的价格是多少?“

肿瘤不仅受到微环境的物理保护。因为化疗药物可以杀死癌细胞,所以邻近的正常细胞会像伤口那样“杀死”,引起炎症,释放化学信号,并鼓励邻近的癌症。细胞存活,这有利于伤口恢复,但对于癌症患者来说可能是灾难性的,他们看到这些信号并将其解释为导致他们在化疗中存活的生存信号。

为了确定哪种当前细胞信号对于癌细胞存活是重要的,研究人员使用病毒随机灭活白血病细胞培养基中的数万个基因,然后将所得细胞注射到活的小鼠体内。接下来,研究人员测试了这些老鼠。化学疗法,观察哪些基因被敲除,导致细胞对药物非常敏感,通过生物机制实现这一点,并揭示在这种情况下最重要的是什么。

该实验发现,一个关键基因编码一种名为白细胞介素-6的分子,它通常参与炎症和伤口恢复,而另一组则编码一种叫做整合素的结构支持蛋白。通常,整联蛋白与细胞接触。此时,释放信号表明细胞处于适当的位置并处于存活状态,并且肿瘤细胞将伪装成正常的“相邻细胞”,吸收这些细胞的信号,并使用它们存活。

发出这些生存信号的细胞通常只在少数特定的微环境中发出信号,为肿瘤细胞提供化疗避难所,例如白血病,其中避难所位于骨髓中,其他癌症往往位于骨骼,肝脏或脑部。幸存的癌细胞最终表现为转移性肿瘤并非巧合。

癌症研究人员仍在分析肿瘤存活信号及其工作原理,但如果他们能够发现隐藏的肿瘤区域以逃避化疗,他们可能会改善化疗并降低肿瘤转移的发生率。

一些最重要的生存信号来自免疫系统的白细胞。通常,细胞毒性T细胞和巨噬细胞等细胞具有防御功能,它们可以跟踪并消除“入侵者”和肿瘤细胞,但化疗可以使这些抵抗力癌细胞成为“叛徒”并开始支持癌细胞。

例如,在乳腺癌的小鼠模型中,由化学药物紫杉醇引起的细胞损伤将巨噬细胞吸引到肿瘤,并且巨噬细胞群体激活称为组织蛋白酶的蛋白质消化酶,其充当前信号。化疗的致死率仅为正常水平的一半左右。当化学疗法与一组组氨酸酶组合时,化疗的效果得以恢复。

类似的方法也可适用于其他类型的癌症。对于最致命的肿瘤胰腺癌,肿瘤学家David Laneham阻断了另一个信号分子,即 CCR2,并在接受CCR2化疗后取得了令人满意的结果。分子参与将巨噬细胞吸引到肿瘤的过程。在数十名患者的初步测试中,接受化疗和CCR2抑制剂的患者对化疗的反应优于未接受抑制剂的患者。下一次临床试验。

没有人知道是否有可能通过阻断单一生存途径来治疗多种类型的癌症,或者每种类型的肿瘤是否需要不同的治疗方案,甚至可能需要根据每种类型的肿瘤调查治疗计划。患者的遗传,无论治疗计划如何。最终具体如何,临床医生希望了解肿瘤如何逃避化疗,并最终提出未来最佳的癌症治疗计划。目前,肿瘤学家将化疗剂量设定为癌症患者可以承受的最大剂量,试图用这种方法杀死。每个癌细胞甚至包括隐藏在受保护空间中的癌细胞。

如果医生可以剥离微环境提供的保护,这些肿瘤细胞更容易接受化疗,不仅可以使癌症治疗更容易,而且还可以减少化疗剂量,使患者更容易接受化疗,这对每一位癌症患者都是如此希望看到结果。 (叶倾城)

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